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何川
  發布時間:2012年11月14日  來源:  作者:admin  閱讀人次:11576

 

 

芝加哥大學終生教授:何川

 

2012年7月3日下午,省僑聯主席呂虹在筑會見回鄉省親的芝加哥大學終生教授、博士生導師何川(左三為何川,右三為呂虹)

     何川,芝加哥大學終身教授,博士生導師,出生于貴州清鎮,1989考入中國科學技術大學,1994年畢業于中國科大化學系,1995年赴麻省理工學院深造,2000年獲麻省理工學院博士學位,2000到2002年在哈佛大學做博士后研究,2002至今執教芝加哥大學化學系,先后任助理教授,副教授,教授。2011年任北京大學合成與功能生物分子中心主任,2012年任芝加哥大學生物物理動態研究所主任

研究興趣
  1. 研究領域涉及化學生物學、核酸化學和生物學、遺傳學、細胞生物學、生物無機化學、 結構生物學、微生物學以及基因組學。
  2. 表征和研究原核生物及真核生物中DNA及RNA去甲基修復酶的結構及性質。
  3. 研究和證明多種臨床感染性病原體中的全局性調控蛋白的調控機理.
  4. 研究和開發小分子藥物。
  5. 金屬蛋白調控機理研究與金屬蛋白進化

   獎勵與榮譽

2010 American Chemical Society Akron Section Award.
2010 Society of Biological Inorganic Chemistry Early Career Award.
2008 Burroughs Wellcome Fund Investigator in the Pathogenesis of Infectious Disease Award.
2007 CACPA Distinguished Junior Faculty Award.
2006 Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award.
2005 CAREER Award from the National Science Foundation.
2005 Cottrell Scholar by the Research Corporation.
2005 Arnold and Mabel Beckman Foundation Young Investigator.
2005 Alfred P. Sloan Research Fellowship.
2004 W. M. Keck Foundation Distinguished Young Scholar in Medical Science.
2004 G&P Foundation for Cancer Research Young Investigator.
2003 Research Corporation Research Innovation Award.
2003 Searle Scholar Award.
2001 Davison Prize for The Best Thesis in Inorganic Chemistry, MIT.
2000-2002 Damon Runyon-Walter Winchell Cancer Research Fund Postdoctoral Fellow (Harvard).
1997-1999 Merck/MIT Graduate Fellowship.
Guest Professor, University of Science and Technology of China (USTC).
Guest Professor, Nanjing University of Technology.
Joint Professor, Peking University.

    近五年的代表論文

  1. Yu, M.; Hon, G. C.; Szulwach, K. E.; Song, C.-X.; Zhang, L.; Kim, A.; Li, X.; Dai, Q.; Shen, Y.; Park, B.; Min, J.-H.; Jin, P.*; Ren, B.*; He, C.* Base-Resolution Analysis of 5-Hydroxymethylcytosine in the Mammalian Genome. Cell 2012, on-line.
  2. Yi, C.; Chen, B.; Zhang, W.; Jia, G.; Zhang, L.; Li, C. J.; Dinner, A. R.; Yang, C.-G.*; He, C.* Duplex Interrogation by a Direct DNA Repair Protein in Search of Base Damage. Nat. Struct. Mol. Biol. 2012, on-line.
  3. Zhang, L.; Lu, X.Y.; Lu, J.Y.; Liang, H.H.; Dai, Q.; Xu, G.L.; Luo, C.; Jiang, H.L.; He, C. Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA. Nat. Chem. Biol. 2012, 8, 328-330.
  4. Jia, G.; Fu, Y.; Zhao, X.; Dai, Q.; Zheng, G.; Yang, Y.; Yi, C.; Lindahl, T.; Yang, Y.-G.; He, C.* “N6-methyladesosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO” Nature Chem. Biol. 2011, 7, 885-887.
  5. Qian, Y.; Karpus, J.; Kabil, O.; Zhang, S.-Y.; Zhu, H.-L.; Banerjee, R.; Zhao, J.; He, C.* “Selective fluorescent probes for live-cell monitoring of sulfide” Nature Commun. 2011, 2, 495.
  6. He, Y.; Li, B.; Li, Z.; Liu, P.; Wang, Y.; Tang, Q.; Ding, J.; Jia, Y.; Chen, Z.; Li, L.; Sun, Y.; Li, X.; Dai, Q.; Song, C.-X.; Zhang, K.; He, C.; Xu, G.* “Tet-mediated formation of 5-carboxylcytosine and its excision by TDG in mammalian DNA” Science, 2011, 333, 1303-1307.
  7. Ito, S.; Shen, L.; Dai, Q.; Wu, S. C.; Collins, L. B.; Swenberg, J. A.; He, C.; Zhang, Y.* “Tet proteins can convert 5-methylcytosine to 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine” Science, 2011, 333, 1300-1303.
  8. Song, C.-X.; Szulwach, K. E.; Fu, Y.; Dai, Q.; Yi, C.; Li, X.; Chen, C.-H.; Zhang, W.; Jian, X.; Wang, J.; Zhang, L.; Looney, T. J.; Zhang, B.; Godley, L. A.; Hicks, L. M.; Lahn, B. T.; Jin, P.*; He, C*. “Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine” Nature Biotechnol., 2011, 29, 68-72.
  9. Yi, C.; Jia, G; Hou, G.; Dai, Q.; Zhang, W.; Zheng, G.; Jian, X.; Yang, C.-G.; Cui, Q.; He, C.* “Iron-catalysed Oxidation Intermediates Captured in a DNA Repair Dioxygenase” Nature, 2010, 468, 330-333.
  10. Yang, C.-G.; Yi, C.; Duguid, E. M.; Sullivan, C. T.; Jian, X.; Rice, P. A.; He, C.* “Crystal Structures of DNA-RNA Repair Enzymes AlkB and ABH2 Bound to dsDNA” Nature, 2008, 452, 961-965.
  11. Chen, P.; Bae, T.; Williams, W. A.; Duguid, E. M.; Rice, P. A.; Schneewind, O.; He, C.* “An Oxidation Sensing Mechanism is Used by A Global Regulator of Staphylococcus aureus” Nature Chem. Biol. 2006, 2, 591-595.
  12. Chen, H.; Hu, J.; Chen, P. R.; Lan, L.; Li, Z.; Hicks, L. M.; Dinner, A. R.; He, C.* “The Pseudomonas aeruginosa Multidrug Efflux Regulator MexR Uses An Oxidation Sensing Mechanism” Proc. Natl. Acad. Sci. 2008, 105, 13586-13591.
     

 

專訪何川教授:第六種堿基的奧秘

來源:生物通 (www.ebiotrade.com

 

    生物通報道:奇妙的生物世界總是帶給我們許多驚喜,對于“堿基”這一每位分子生物學的學子最熟悉的名詞,經過多年的研究發展,出現了更多的新意義,成為了最熟悉的陌生人,第五種,六種,甚至第七,八種堿基相繼被發現。但是要揭開這些新型堿基神秘的面紗并不容易——我們缺乏能在全基因組范圍內對這些堿基單個水平高分辨率的分析手段。

   近期來自芝加哥大學等處的研究人員在Cell雜志上報道了一種稱為“TAB-Seq”的新方法,這種方法能直接檢測第六種堿基:5-hmC,找到每個修飾位點上相對豐富的5hmC,利用這一方法,研究人員還完成了第一張單堿基高分辨率的5-hmC全基因組圖譜,這無疑是一個重大突破,由此我們就能更深入的了解哺乳動物基因組所有5-hmC的精確定位,找到這種DNA修飾與細胞分化,腦功能,以及癌癥等疾病的關聯。

   領導這一研究的是芝加哥大學華裔科學家何川教授,他曾榮獲美國癌癥研究青年科學家獎,以及凱克基金會醫學研究杰出青年學者獎等多個獎項,近年來在甲基化修飾,尤其是5hmC修飾等方面獲得了許多重要的發現,比如其研究組曾在2011年完成了首張哺乳動物5hmC修飾圖譜(Nature Biotechnol., 2011, 29, 68-72)。為了進一步了解這一最新研究,以及相關的技術,生物通特聯系了何川教授并請教了他。

   5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)

   數十年前就知道,哺乳動物DNA胞嘧啶堿基有兩種修飾:5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶。在這些年里,5-mC得到廣泛的研究,作為一種穩定且重要的表遺傳修飾,參與基因表達調控、X-染色體失活、基因組印記、轉座子的長期沉默和癌癥的發生,被稱為基因組第五堿基;而5羥甲基胞嘧啶的存在,由于技術的限制,一直未能得到確認。

   這種堿基是5-mC的羥基化形式,1952年在噬菌體DNA中首次發現。2009年,研究發現,Tet蛋白可以氧化5-mC,使之變成5hmC,后來又有研究人員發現一種通過Tet蛋白的三步氧化步驟,能令5mC氧化,然后堿基切除逆轉5mC,變回原來的胞嘧啶,其中5hmC是中間產物。

  2009年之前,羥甲基胞嘧啶的研究一直圍繞著它對于噬菌體DNA的保護作用。直到最近,人們發現它與多個關鍵的細胞功能有關,包括胚胎干細胞發育、正常的骨髓細胞生成和受精卵發育。

   但是對于這種關鍵的表觀遺傳修飾,我們卻無法定位它,了解它在每個修飾位點上的相對豐度,傳統的親和純化等技術做不到,發現基因組中5mC的標準方法——亞硫酸氫鹽測序,也無法區分5-mC和5-hmC。我們迫切需要一種能逐個逐個堿基讀取DNA,詳細檢測這些修飾在特異組織或細胞類型中位置的方法。

   TAB-Seq就是這樣一種新技術,何教授介紹道,“這是一種單堿基高分辨率測序方法,這種方法也能找到每個修飾位點上的5hmC,以及其底物,其中定量數據是了解5hmC生物學的關鍵所在。”

   這種利用Tet輔助的重亞硫酸鹽測序技術,與傳統的重亞硫酸鹽測序技術結合,能在基因組范圍內以單個堿基的高分辨率完成5hmC和5mC定位,描述出其分布的圖譜。

   在最新這篇文章中,何教授等人就利用這一技術,對來自人類和小鼠胚胎干細胞的DNA中的5-mC和5-hmC進行了定位,獲得了關于它們分布模式的新信息,并完成了第一張單堿基高分辨率的5-hmC全基因組圖譜。

   5hmC的奧秘

   這項研究不僅揭示了5-mC和5-hmC的分布模式,而且還指出了這些DNA修飾在諸如細胞分化、癌癥和腦功能等基本生命過程中發揮的重要作用。

何川教授說,“其中主要的發現包括:

1.豐度高的5hmC定位在遠程基因調控元件上,這說明了這些調控元件在主動去甲基化過程中的作用。我認為關鍵是要將5hmC與增強子,以及其它功能元件聯系在一起,因此高豐度5hmC(10%豐度)中大約有一半與調控基因表達的功能元件存在關聯。

2.5hmC是不對稱,并具有鏈偏向性。”

 “這指出主動去甲基化過程復雜得多,而且我認為實際上基礎生物進程中存在的主動去甲基化,比我們預期的更多。許多這些通過5hmC的去甲基化將會影響癌癥,以及神經退行性疾病。”

   期待揭開更多奧秘

   近年來關于5hmC的研究成果越來越多,可謂是一個熱門研究領域,何川教授說,“下一步需要了解的是5hmC在去甲基化中的作用,以及其與轉錄因子之間的相互作用。另外一個十分重要的方面,就是繪制人類和其它哺乳動物大腦組織和神經元中5hmC的分布圖,5hmC在大腦中大量積累,我們需要了解它在大腦中的功能。

   除此之外,我們也希望能通過測序分析5-formylcytosine (5fC) 和5-carboxylcytosine(5caC)位點,目前我們正在進行這方面的研究。”

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